Coup d’œil du congrès JACC 2025

PEAU ET TRANSPLANTATION – SARAH GUEGAN

1. Risque de cancer cutané chez le patient greffé

Le nombre de patients transplantés ne cesse d’augmenter, tout comme leur espérance de vie. En 2025, le cancer cutané reste le plus fréquent après greffe :

• Carcinome épidermoïde cutané (CEC) : risque ×46 à 65
• Carcinome basocellulaire (CBC) : risque ×5 à 10
• Mélanome : risque ×2 à 3

Les registres récents montrent une baisse du risque, attribuée à :

• L’arrêt de l’azathioprine
• L’utilisation accrue des inhibiteurs de mTOR
• L’arrivée d’immunosuppresseurs moins oncogènes (ex. : bélatacept)

2. Prévention

• Nicotinamide : efficace chez l’immunocompétent (Chen et al, NEJM 2016), mais sans bénéfice prouvé chez le greffé (Alien et al, NEJM 2023)
• Acitrétine 10 mg/j : effet préventif démontré (Que et al, JAAD 2018), mais uniquement suspensif
• Score SUNTRAC : outil de stratification du risque cutané (Gomez-Thomas et al, JAMA Derm 2023)

3. Suivi des muqueuses HPV-induites

Étude sur >15 000 greffés (Freeman et al, Transplantation 2024) :

• Lésions anales HPV : plus fréquentes chez les femmes (68,5%) et chez les patients avec atteinte génito-urinaire HPV (40% vs 0,6%)
• Un antécédent d’HPV est un prédicteur majeur

4. Immunothérapie et greffe d’organe

Traditionnellement exclue chez les greffés en raison du risque de rejet, l’immunothérapie fait l’objet de nouvelles approches :

• Carroll et al, Lancet Oncol 2022 : anti-PD1 en monothérapie, 53% de réponses (CEC), mais 2 rejets précoces
• Schenck et al, ASCO 2022 : stratégie adaptative avec nivolumab ± ipilimumab ; résultats mitigés, 2 rejets sur 6
• Hanna et al, JCO 2024 (CONTRAC-1) : cemiplimab + mTOR + corticoïdes → 46% de réponses, aucun rejet, mais surveillance ADN circulant peu informative

Méta-analyse ASCO 2025 (Al Zyoud) sur 330 greffés :

• 49% CEC, 21% mélanomes, 17% autres cancers cutanés, 3% Merkel
• Réponse : 25% pour les mélanomes, 49% pour les CEC (équivalent à la population non greffée)

ACTUALITES DANS LE MELANOME - PR ELISA FUNK-BRETANO

1. Adjuvant

• Comparaison avec groupes non traités : Les patients non traités avaient souvent un profil défavorable (plus âgés, comorbidités), ce qui induit un biais. Une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée chez les patients traités par thérapie ciblée, comparativement aux anti-PD-1, confirmée dans une étude de vie réelle (TAMARIS, juin 2025).
• Stade 3A : Pronostic favorable avec faible risque de récidive. Une étude rétrospective n’a pas montré de bénéfice significatif du traitement adjuvant anti-PD-1 sur la survie sans récidive ni la survie sans métastases à distance à 2 ans.
• Relatlimab + Nivolumab (Relativity-098) : Présentée à l’ASCO, cette étude n’a pas montré de bénéfice par rapport à Nivolumab seul en adjuvant, ni sur la survie sans récidive, ni sur la survie sans métastases à distance.

2. Mélanome Stade 2B / 2C
Thérapie ciblée (TC) : Essai COLUMBUS (TC vs placebo) → problème de bras contrôle (pas de comparaison avec pembrolizumab). Les effets indésirables correspondaient au spectre de toxicité des TC. Aucune conclusion n’a été tirée suite à l’arrêt précoce de l’étude, bien qu’une tendance favorable ait été observée.

3. Néoadjuvant

• Permet d’évaluer la réponse pathologique, très bien corrélée à la survie.
• Standard actuel : Immunothérapie néoadjuvante, soit protocole SWOG (Pembrolizumab) soit protocole NADINA (2 cycles d’Ipi + Nivo).
• Une étude a évalué l’effet d’une perfusion unique de pembrolizumab sur la positivité du ganglion sentinelle (GS). Résultats : Pas de réduction significative du taux de GS positif. 
  • Résultats sous-groupe 2C : réduction significative de 41%. 
  • Limites : Pas de bras contrôle, pas d’évaluation de la réponse pathologique primitive.

4. Métastatique

• Etude DREAMseq – Suivi à 5 ans : Confirme le bénéfice de l’immunothérapie en 1re ligne dans tous les sous-groupes. Survie globale maintenue à 5 ans : 76% des répondeurs toujours en réponse. Moins de métastases cérébrales à la rechute.
• Séquençage Immunothérapie → Thérapie ciblée : Études SECOMBIT / EBIN : Courte séquence de TC avant l’immunothérapie étudiée. Besoin de biomarqueurs pour sélectionner les bons candidats.

5. Nivolumab + Relatlimab
Pas de comparaison directe avec Ipi/Nivo. Analyses indirectes (CheckMate 067 vs RELATIVITY-047) → Survie similaire. Tolérance Relatlimab/Nivo : Meilleure (3x moins toxique). Résultats prometteurs mais à interpréter avec prudence.

6. Thérapies cellulaires – TILs
TILs (lifileucel) : Approuvés aux USA (pas encore en France), réponses prolongées après une seule injection. Option intéressante en 3e ligne après échec des IT et TC. Développement de TILs modifiés en cours.

7. Métastases cérébrales symptomatiques
1er essai randomisé (33 patients) chez des patients symptomatiques traités (corticoïdes ≤8 mg, radio/chirurgie préalable autorisée). Triplette (Ipi/Nivo + Relatlimab) vs Ipi/Nivo : Réduction du risque de progression intracrânienne de 53%. Taux de réponse intracrânienne : 75% vs 13%. Pas de gain en survie globale. Résultats encourageants, mais à confirmer.

CARCINOMES CUTANES – PR EVE MAUBEC

Carcinome de Merkel

Épidémiologie
• Nette prédominance masculine, localisation fréquente tête/cou, majorité au stade T1.
• Incidence : stabilisation aux États-Unis ; augmentation en Nouvelle-Zélande et Australie.
• Baisse de la mortalité depuis 2010, corrélée à l’arrivée de l’immunothérapie.

Facteurs pronostiques péjoratifs
• Sexe masculin, âge élevé, localisation tête/cou, stade avancé.

Données de survie
• Survie doublée entre 2012 et 2021 (Paulson, JAMA Derm 2025).

Risque de second cancer
• Koumprentziotis, JEADV 2025 : risque accru de cancers secondaires (cutané, digestif, ORL, hématologique).

Thérapeutiques
• CheckMate-358 : Nivolumab ± Ipilimumab → pas de bénéfice de la combinaison ; toxicité accrue (Bhatia, JCO 2025).
• Tarlatamab (anti-DLL3) : efficacité démontrée dans le carcinome pulmonaire à petites cellules ; DLL3 exprimé dans Merkel → perspective thérapeutique à explorer.
• Étude rétrospective (6 pays, 185 patients) : rechallenge IT plus efficace que chimiothérapie en rechute.
• Chez les immunodéprimés : réponse objective de 28 %, dont 18 % de réponses complètes ; survie médiane 10 mois versus 38 mois chez patients immunocompétents.

Carcinome Basocellulaire (CBC)

Recommandations 2023
• Nouvelle classification opérationnelle.

Inhibiteurs d’Hedgehog
• Sonidegib : taux de réponse 84 % (30 % de CR), stable quelle que soit la ligne.
• Moins de toxicité que le vismodegib (63 % vs 43 % d'arrêt pour toxicité).

Carcinome Épidermoïde

Facteurs de risque
• Nouvelle classification proposée (Gaudy-Marqueste, JEADV 2025).
• Poster ASCO 2025 (Naqvi et al) : rôle renforcé du tabac, surtout pour les peaux pigmentées.
• Localisation tumorale moins latéralisée chez les peaux pigmentées (vs côté gauche « côté conducteur » chez les peaux claires).

Immunothérapie néoadjuvante
• Étude Pires da Salva et al, ASCO 2025 : 134 patients, 56 % de réponse pathologique majeure (<10 % de cellules tumorales viables).
• Rechute rare après chirurgie ; 9 % de rechute en absence de chirurgie → intérêt de la résection après réponse.

Adjuvant
• Étude de phase 3, Cemiplimab vs placebo (Rishin et al, NEJM 2025) : réduction de 70 % du risque de rechute → probable nouveau standard.
• Étude KN630 (Pembrolizumab adjuvant) : étude négative malgré moins de rechutes régionales ; surmortalité dans le bras expérimental.

Combinaisons thérapeutiques
• Étude I-TACLE : anti-PD1 + anti-EGFR → 38 % de rattrapage après résistance secondaire.
• Étude ALICE : Vismodegib + Cemiplimab → intérêt dans les localisations difficiles.

L’ABECEDAIRE DES HPV – DR FLORENCE BRUNET-POSSENTI

Caractéristiques générales :

• Virus à ADN non enveloppé, extrêmement résistant aux conditions environnementales (températures extrêmes, désinfectants).
• Virus très ancien (plusieurs millions d’années), ayant co-évolué avec l’humain, avec des mécanismes d’échappement immunitaire très efficaces.
• Tropisme : kératinocytes → localisation cutanée et muqueuse.
• Transmission :
  • Directe : peau à peau, peau à muqueuse, muqueuse à muqueuse.
  • Indirecte : surfaces, auto-inoculation.
  • Non transmis par le sang, la salive, ou l’allaitement.

Classification :

• Plus de 200 types d’HPV identifiés.
• Gène L1 : très conservé, utilisé pour la classification phylogénétique.
• Critères de classification :
  • < 60 % d’homologie de séquence : genres différents.
  • 10 % de différence au sein d’un genre : types différents.
  • < 10 % de différence : variants.
• Genres principaux chez l’Homme :
  • Alpha : muqueux, oncogènes ou non-oncogènes.
  • Beta, Gamma : cutanés, souvent asymptomatiques, parfois oncogènes.
  • Mu, Nu : verrues cutanées.
  • Autres genres (Iota, Eta, etc.) : retrouvés chez les animaux

Formes cliniques associées :

Muqueuses :

• 20 types Alpha à haut/intermédiaire risque oncogène, particulièrement en immunodépression (VIH, greffe).
• Localisations : col, anus, vagin, pénis (CIN, AIN, VAIN, PIN).
• Pas de classification IN pour la sphère orale.
• Évolution : de la lésion intra-épithéliale de bas grade à un carcinome invasif sur plusieurs années (accélérée chez patients immunodéprimés).

Cutané :

• HPV 5 et 8 (Beta) → cancérigènes chez sujets immunodéprimés.
• Condylomes anogénitaux.
• Papillomes (ORL).

Oncogenèse muqueuse (HPV Alpha) :

• Protéines virales clés :
  • E6 : inactive p53 → résistance à l’apoptose.
  • E7 : inactive Rb → immortalisation cellulaire.
• Intégration du génome viral dans l’ADN humain.
• Types 16 et 18 très impliqués dans les cancers cervicaux.

Oncogenèse cutanée (HPV Beta/Gamma) :

• Pas d’intégration du génome → rôle cancérigène longtemps débattu.
• Commensaux du virome cutané → présents chez tous.
• Rôle comme cofacteurs en présence d’UV ou d’immunodépression.
• Hypothèse du "hit-and-run" : HPV initiateur mais non nécessaire à la persistance tumorale.
• Cas particuliers :
  • Extrémités (périonychium) : parfois HPV Alpha (auto-inoculation muqueuse → peau).
  • Considérés comme IST cutanée.

Épidermodysplasie verruciforme (EV) :

• Forme congénitale :
  • Autosomique récessive.
  • Mutations EVER1/EV2 → perméabilité au HPV Beta (pas Alpha).
  • Verrues, lésions pigmentées → carcinomes précoces.
• Forme acquise :
  • Immunodépression globale (VIH, greffe).
  • Verrues profuses, lésions tumorales cutanées.

Traitements & prévention :

• Aucun traitement antiviral spécifique disponible.
• 95 % de la population est exposée au HPV muqueux, la plupart font une clairance spontanée.
• Préservatif : protection partielle, inefficace contre les lésions périgénitales.
• Vaccination prophylactique (Gardasil 9) :
  • Tous sexes, tout statut immunitaire.
  • Pas de majoration des maladies auto-immunes.
• Vaccins thérapeutiques en développement : contre E6/E7.
• Perspectives pour la peau :
  • Recherche vaccinale sur HPV Beta (prévention secondaire), mais pas de phase III à ce jour.

VACCINATION HPV CHEZ LES PATIENTS TRANSPLANTES – DR JOHAN CHANAL

1. Recommandations vaccinales (Calendrier vaccinal 2025)

• Le vaccin Gardasil 9 (non vivant) est recommandé à partir de 9 ans chez les candidats à une transplantation d’organe solide.
• La vaccination est d’autant plus efficace qu’elle est réalisée précocement.
• Initialement recommandée jusqu’à 19 ans révolus, la nouvelle recommandation de la HAS (mai 2025) autorise un rattrapage jusqu’à 26 ans, sans distinction de sexe ni d’orientation sexuelle.
• Les patients immunodéprimés, notamment les transplantés, sont les premiers concernés par cette stratégie de rattrapage.

2. Réponse vaccinale chez les transplantés

• La réponse immunitaire peut être légèrement diminuée selon le type de greffe et d’immunosuppression, mais la séroconversion reste fréquente.
• Les greffés pédiatriques développent des anticorps anti-HPV dans la majorité des cas.
• Il persiste une incertitude sur la durabilité de la protection selon le type d’immunosuppression.
• En l’absence de contre-indication et vu l’innocuité du vaccin, la vaccination est toujours recommandée.

3. Étude des pratiques en France

• Les centres déclarent majoritairement vacciner leurs patients jeunes contre le HPV.
• Cette vaccination semble progressivement intégrée dans les parcours de soins, bien que des efforts de sensibilisation restent nécessaires.

Risques liés au HPV chez les transplantés

1. Lésions HPV-induites

• Les transplantés présentent un risque élevé de développer des lésions :
  • Condylomes (lésions bénignes)
  • Lésions de haut grade (HSIL), pouvant évoluer vers un cancer.
• Ces lésions touchent :
  • Le col, la vulve, le pénis
  • L’anus et la marge anale
• L’immunodépression favorise la persistance du virus et la progression des lésions.

2. Nouvelle nomenclature : classification LAST

• Terminologie unifiée : Low-grade (LSIL) et High-grade (HSIL), appliquée à tous les sites anogénitaux.
• Remplace les anciens grades (CIN, VIN, etc.) pour faciliter les échanges entre spécialités (gynécologues, dermatologues, proctologues).

Dépistage et surveillance

1. Lésions souvent asymptomatiques

• De nombreuses études montrent que les patients ignorent l’existence de leurs lésions.
• L'examen clinique systématique est indispensable, y compris pour les organes génitaux externes et la marge anale.

2. Recommandations françaises

• Pour les femmes transplantées depuis plus de 10 ans :
  • Dépistage par test HPV 16 anal recommandé.
  • Si positif : cytologie et anuscopie de haute résolution.

3. Recommandations internationales (IANS)

• Préconisent un dépistage plus large :
  • Hommes et femmes transplantés
  • Recherche de tous les types de HPV à haut risque, pas uniquement le HPV 16.

Mesures complémentaires

1. Facteurs aggravants

• Le tabac est un facteur de risque important :
  • Augmente la persistance du HPV
  • Diminue la réponse immunitaire
  • Majore le risque de progression vers un cancer

2. Stratégies associées

• Encourager l’arrêt du tabac
• Réévaluer l’immunosuppression si possible
• Dans certains cas : changement de molécule immunosuppressive
• La détransplantation réduit le risque mais reste exceptionnelle

Contexte général de la greffe d'organes

L’Agence de la biomédecine est en charge de la régulation et de la répartition des greffons en France. Chaque patient inscrit est classé selon un système de points (score) pour établir une priorisation.

Quelques chiffres de 2023 :

• Plus de 10 000 patients en liste active.
• Environ 5600 greffes réalisées.
• 869 patients sont décédés en attente de greffe.
• L’âge médian au moment de la greffe est de 55 ans.
• 23 nouveaux inscrits et 17 greffes réalisées par jour, ce qui montre un manque évident de donneurs.

Ce déficit conduit à une nécessaire optimisation des critères de sélection, notamment pour les patients avec des antécédents de cancer.

Risques post-greffe

Les complications post-greffe varient selon le type d’organe :

• Poumon : survie médiane de 8 ans.
• Cœur : 10 ans.
• Rein : 13 ans, voire davantage (record : 50 ans).
• Risques : infections, maladies cardiovasculaires, rejet, et cancers (transmis ou induits).

Le cancer peut apparaître :

• Par transmission du donneur.
• Par récidive d’un cancer préexistant chez le receveur.
• Comme un nouveau cancer favorisé par l’immunosuppression.

Focus : cancer cutané chez le donneur

Le mélanome est le cancer cutané le plus redouté en contexte de greffe :

• Risque de transmission estimé entre 74 et 80 %.
• Même les mélanomes anciens peuvent entraîner des métastases.
• Le mélanome transmis devient très souvent métastatique et entraîne une mortalité rapide chez le receveur.

Il existe un piège fréquent : des tumeurs cérébrales classées comme primitives se révèlent parfois être des métastases de mélanome méconnu.

Recommandations internationales

Le risque est classé selon une échelle :

• Minimal (< 0,1 %)
• Faible à intermédiaire (0,1 % – 10 %)
• Élevé (> 10 %)
• Inacceptable : cancer actif ou métastatique non contrôlé

Le mélanome malin invasif est formellement contre-indiqué. Seul le mélanome in situ peut être considéré si les autres critères sont favorables.

Examen du donneur

L’examen clinique est crucial, notamment pour détecter des lésions pigmentées suspectes. En cas de doute : pas de prélèvement.

Si un mélanome est découvert a posteriori :

• Pour un rein, il est possible d’interrompre l’immunosuppression, retirer le greffon et reprendre la dialyse.
• Pour un organe vital, le receveur est remis sur liste d’attente en urgence.

Que faire si le receveur a un antécédent de cancer cutané ?

La situation est moins restrictive que pour le donneur, car l’enjeu est souvent vital.

• Mélanome in situ : greffe possible sans délai particulier.
• Mélanome invasif :
  • Le risque de récidive post-greffe varie de 0 à 19 %.
  • Une cohorte française de 37 patients greffés après un mélanome a montré un bon pronostic pour les formes in situ.

Recommandations internationales (2017–2021)

• Le seuil acceptable de survie à 5 ans après greffe a été fixé à 60 % (consensus international) ou 80 % (USA).
• Les délais d’attente avant greffe varient selon le stade du mélanome :
  • Pour les stades 3A ou 3B, une greffe est envisageable sous certaines conditions.
  • Les stades 3C, 3D ou 4 sont des contre-indications fortes, sauf discussion exceptionnelle.

Autres cancers cutanés

• Carcinomes basocellulaires : greffe autorisée sans problème.
• Carcinomes épidermoïdes : évaluation du risque (forme agressive ou métastatique = contre-indication).
• Sarcome de Kaposi, Merkel : risque accru post-greffe, mais décision au cas par cas selon l’urgence.